大肠直肠癌

正文

大肠直肠癌─林鹏展医师、陈立宗医师

  近年来,随着生活习惯的改变及饮食西方化的影响,台湾大肠直肠癌的发生率逐年增加,根据卫生福利部国民健康署癌症登记报告指出,自民国95年起大肠直肠癌已经超越肝癌,成为年发生率第一名的癌症。民国一百年新诊断的大肠直肠癌病例数约一万四千例,其中发生率分别佔男性癌症的第一位与女性癌症的第二位。同一年度死于大肠直肠癌的病例数则约有五千例,其死亡率分别佔男性与女性癌症死亡率的第三位。

症状

  大肠直肠癌的症状常常和肿瘤的生长情形及位置有关,大肠直肠癌大部分是由息肉演变而来,初期通常没有什幺症状,约有百分之四十的比例大肠直肠癌发生在近端结肠的位置,约百分之六十的比例发生在远端结肠、直肠的位置。发生在远端左侧位置的大肠癌,其症状包括直肠出血、排便习惯改变、新发生的便秘或腹泻、大便变细小和腹痛等症状,以上的症状可能是因为慢性或急性大肠阻塞所导致。发生在近端右侧位置的大肠癌,其症状则以疲倦、贫血相关症状、腹泻、腹部肿块等。发生在直肠位置的癌症称之为直肠癌,其症状包括排便急迫感、里急后重感、排便时会带血或粘液、排便不完全感等,其他症状如会阴处疼痛,泌尿道方面症状和阴道瘻管等。较晚期的大肠直肠癌,其症状包括疲倦、厌食、体重减轻等,这些症状可能与癌症的进展和转移部位有关。黄疸和右上腹痛可能表示有肝脏的转移侵犯,腹胀造成的原因可能是有腹水或右侧大肠肿块,背部疼痛可能是癌症转移至骨头或腹部主动脉旁的淋巴结所导致,咳嗽和肋膜积水则可能有肺部的转移。

筛检及追蹤

  大肠直肠癌的病人约有百分之二十的比例是和遗传、基因的因素有关,其余约百分之八十的比例和生活习惯、低纤维高脂肪饮食、肥胖、运动等因素相关。目前关于大肠直肠癌筛检的指引有很多不同的建议。一般建议分别针对一般风险族群的人,如年龄大于五十岁、无大肠直肠癌或息肉病史、无慢性发炎性肠道病史、无家族病史等;增加风险族群的人,如有大肠直肠癌或息肉病史、有慢性发炎性肠道病史,如溃疡性结肠炎Ulcerative colitis、克隆氏症Crohn’s Disease等;高风险族群的人和大肠直肠癌的遗传基因有关,如遗传性非息肉症Lynch syndrome、家族性多发性息肉症候群等,如果认为和遗传因素有关的大肠直肠癌,也可以做基因检测,如MMR(mismatch repair gene) 基因、APC(adenomatous polyposis coli) 基因、MUTYH(MutY human homologue)等基因筛检。

大肠直肠癌常见的筛检的方式为:

大便潜血反应测试( Fecal Occult Blood Test):

为大肠直肠癌筛检广泛使用的初步检查方式,检验粪便中是否有潜血反应。一般的粪便潜血检查,最主要为过氧化酵素活性的检测。若食物中含有过氧化酵素活性或其他良性胃肠道出血,如痔疮或憩室,也会产生阳性反应。相反的,在出血未超过一定上限或间断性出血的肿瘤病变,则可能产生伪阴性反应,另外一种筛检为免疫法大便潜血试验,免疫法主要是利用抗体检查粪便中人类血液中血色素, 比较具有特异性,也比较不会受到饮食及药物的影响,目前建议的大肠直肠癌筛检,是针对一般风险族群,即五十岁以上的人、进行约每年一次的免疫法粪便潜血检查,呈现阳性者再进一步接受大肠镜或乙状结肠镜检查。

肛门指诊和乙状结肠镜检查:

肛门指诊可以检查出肛门以上七到十公分的直肠癌(约占大肠直肠癌比例的百分之二十五),弯曲的乙状结肠镜检查,可以到达肛门以上三十五至六十公分,约至结肠的脾脏弯处,可以检查出约占百分之五十比例以上的大肠直肠癌病例,一般风险族群的人,约五年检查一次。

钡剂灌肠摄影:

钡剂灌肠摄影是常用于评估大肠问题的检查之一。但一般灌肠检查可能忽略多数的腺性息肉和约一半的癌症病人,双对比钡剂照影,可探测出大于二公分的病变,但对于更小的病变则可能会漏掉。

大肠镜检查:

  大肠镜是大肠直肠癌筛检及追蹤最主要的工具,可以直接观察大肠黏膜的情形,若发现有大肠息肉可以同时切除、或切片检查,并确认其他结肠处有无同时发生之肿瘤病变,应可以降低大肠直肠癌的发生率及大肠直肠癌的死亡率。基本上,纤维大肠镜对于小病灶的侦测较双对比钡剂摄影为佳。一般风险族群的人从50岁开始,每10年做大肠镜筛检一次,增加或高危险群的人,视情状之不同,会提早筛检或更频繁筛检,纤维大肠镜的检查也有一定比例的副作用,例如:会造成肠穿孔和出血等,肠穿孔的发生率约百分之零点一至二,诊断用之大肠镜检查,出血发生率约为百分之零点零一,息肉切除的出血和息肉大小与位置有关,发生率约为百分之二至十不等。

诊断

为了能清楚了解大肠直肠癌的病理型态、侵犯的範围、如何治疗、追蹤,疾病的预后为何等状况,需要完整的诊断包括病理报告及影像学检查来确诊,常见的检查如下:

    病理组织切片检查(Pathology):使用内视镜或手术切除,对可疑的肿瘤检体作病理组织切片和细胞型态的检查,判断是否为恶性细胞、癌细胞侵犯程度、癌细胞分化程度、是否有神经及淋巴血管侵犯等,用来确定诊断和作为复发高危险群与否的参考。肿瘤胚胎抗原(CEA):肿瘤胚胎抗原是从大肠直肠癌细胞分泌出来的蛋白,可以藉由侦测病人血中肿瘤胚胎抗原的血中浓度,用来追蹤病人是否复发、治疗效果等参考。腹部及骨盆腔的电脑断层扫描(CT):藉由胸、腹部及骨盆腔的电脑断层扫描检查,可以整体评估肿瘤的所在位置,癌细胞侵犯邻近组织与器官的情形,以及远端转移如肝、肺脏等部位之转移、可以作为手术前期别诊断,治疗方向或后续追蹤有无复发之参考。核磁共振扫描(MRI):与电脑断层扫描同为影像学之检查,主要用于检查直肠癌侵犯程度,以作为不同期别治疗、追蹤之参考。胸部X光检查、胸部电脑断层扫描:胸部X光片及胸部电脑断层检查可以筛检肺部有无转移病灶,以作为治疗、追蹤之参考。全身正子摄影(PET):利用肿瘤组织对放射性氟化去氧葡萄糖药物的高吸收与代谢显影,来显示癌细胞全身转移之影像,可以结合电脑断层,达到準确癌细胞定位的功能,可以用来确定癌症位置、期别、追蹤有无复发等。

治疗

  大肠直肠癌依据癌症期别、肿瘤位置、身体临床状况的不同,治疗方法也有所不同。大肠直肠癌第一期是癌细胞已侵犯到黏膜下层或侵犯到肌肉层,但未散布穿透肌肉层。第二期是癌症已经穿透肌肉层至浆膜层,或大肠及直肠周围组织大肠或直肠壁,侵入附近组织,但未扩散至附近淋巴结。第三期是癌细胞扩散至附近的淋巴结,但没有波及身体其他组织。第四期是癌细胞已经转移到远端的器官,如远端淋巴结、肝脏、肺、腹膜或卵巢等。罹患大肠直肠癌约有百分之七十五比例的病人以局部肿瘤为主,属于大肠直肠癌第一至第三期病人,约百分之二十五比例的病人为远端转移的病人,属于大肠直肠癌第四期的病人。大肠直肠癌治疗方法依期别、转移部位、大肠或直肠位置之不同而有不同的治疗方式,如下所述:

大肠癌依据不同期别及转移部位可否切除,治疗方式如下:

第一期病人:为早期局部的大肠癌病人,在医师评估过身体状态及心肺功能等情况许可的情况下,以手术切除为主要的治疗方式。第二期一般危险群病人:病人手术后再依其病理报告和临床状况,评估为一般危险群的病人,以手术切除为主要的治疗方式,术后视情况给予辅助性化学药物治疗,建议可以检测MMR(mismatch repair gene)相关基因的表现是否有缺失,如果有MMR相关基因缺失的表现,则不须要辅助性化学药物治疗。其他情形则视病人的临床情况、有无其他复发风险指标等,决定给予或不给予辅助性化学药物治疗。

辅助性化学药物建议:

使用Fluoropyrimidine(氟嘧啶氨基硝酸盐)类的药物,如静脉注射的5-FU(氟尿嘧啶)、口服Capecitabine(截瘤达)等化学药物治疗为主。第二期复发高危险群及第三期病人:病人手术后依其病理报告、基因检测、临床状况等,评估为复发的高危险群病人或为第三期有淋巴腺转移的病人,则建议病人接受手术后约六个月的辅助性化学药物治疗,减少癌症复发的机率。无法手术切除的局部晚期或第四期病人:无法接受手术治疗或晚期远端转移的病患,经评估不适合手术切除,则以化学及标靶药物治疗为主,建议可以检测肿瘤基因,如Ras、B-Raf等基因是否有突变,可以作为病人药物使用及预后的参考,如果有Ras基因突变则表示不适合使用表皮生长因子抑制剂的标靶药物,如果有B-Raf基因突变则表示病人的预后较差。

化学标靶药物治疗:

第一线的化学标靶合併药物:

使用表皮生长因子抑制剂(epidermal growth factor receptor inhibitor, EGFR inhibitor)的标靶药物合併化学药物,此类药物只使用于肿瘤基因检测为 Ras基因没有突变的病人。目前使用处方如Panitumumab (Vectibix维必施)、Cetuximab(Erbitux尔必得舒)合併5-FU(氟尿嘧啶)/Irinotecan(伊立替康)等药物处方治疗为主。使用血管新生抑制剂(vascular endothelium growth factor inhibitor, VEGF inhibitor)的标靶药物合併化学药物,此类药物不适合孕妇或哺乳中的人使用,也会影响伤口癒合、对于大于65岁的老年人可能会增加血管疾病,应多加小心注意。目前使用处方如Bevacizumab (Avastin癌思停)合併5-FU(氟尿嘧啶)/Oxaliplatin (奥沙利铂)、Capecitabine(截瘤达)/Oxaliplatin (奥沙利铂)、5-FU(氟尿嘧啶)/Irinotecan(伊立替康)等药物处方治疗为主。

第二线的化学标靶药物:

使用第一线没有使用过的化学标靶药物,或继续使用Bevacizumab (Avastin癌思停)或改用其他血管新生抑制剂的标靶药物,如Aflibercept(Zaltrap柔癌捕)药物处方治疗为主

第三线的化学标靶药物:

使用第一、二线没有使用过的化学标靶药物,或使用口服Regorafenib(Stivarga癌瑞格)标靶药物处方治疗为主。可以手术切除的、转移部位单纯局限于肝或肺脏的第四期病人:可以经由多专科团队评估手术切除局部、远端转移部位,合併化学标靶治疗的可行性及副作用,如果经评估后病人可以接受手术合併化学及标靶等药物治疗,能有效控制肿瘤、可以大幅提升病人的五年存活率。

直肠癌根据依据临床不同期别,治疗方式如下:

临床期别第一期病人:早期直肠癌的病人,在医师评估过身体状态及心肺功能等情况许可的情况下,以手术切除为主要的治疗方式,病人手术后再依直肠癌病理期别给予治疗,若手术后病理期别为第一期的病人,建议密切追蹤;若手术后病理期别为第二期或第三期淋巴腺转移的直肠癌病人,则建议病人接受同步放射线及化学药物治疗合併约四至六个月辅助性化学药物治疗为主。临床期别第二期及第三期病人:目前在局部侵犯之直肠癌病人,在身体状态许可的情况下,建议接受手术前同步放射线与化学药物治疗为主的治疗方式,于放射线与化学药物治疗结束后二个月内,进行手术切除,手术后建议病人接受术后约四至六个月的辅助性化学药物治疗;如果病人接受以手术切除为主要的治疗方式,若手术后病理期别为第二期或第三期淋巴腺转移的直肠癌病人,则建议病人接受同步放射线及化学药物治疗合併约四至六个月辅助性化学药物治疗为主。无法手术切除的局部晚期或第四期病人:无法接受手术治疗或晚期远端转移的病患,经评估为不适合手术切除,和大肠癌的治疗相同,以药物如化学及标靶药物治疗为主。可以手术切除的、转移部位单纯局限于肝或肺脏的第四期病人:和大肠癌的治疗相同,经由多专科团队评估。

药物适应症、副作用及处置:

  使用化学药物及标靶药物,会产生一定的副作用,除了一般常见化学药物的副作用如噁心、呕吐、疲倦、口腔发炎、腹泻、掉头髮、味觉改变、食慾降低、白血球低下、贫血、血小板减少、皮肤变化、肌肉酸痛、头痛等,也会有一些和药物相关比较特殊的副作用,如果副作用太大,会视严重程度给予处置。一般会减少药物的剂量或停用药物,并给予减缓症状的药物或支持性疗法,来减少药物产生的副作用。大肠直肠癌治疗药物分别介绍如下:

    Fluorouracil(5-FU氟尿嘧啶):一种fluoropyrimidine(氟嘧啶氨基硝酸盐)类药物。健保给付,是静脉注射的5-FU,主要的副作用为口腔黏膜炎、腹泻、骨髓抑制、呕吐等,其他常见的副作用包括结膜炎、可逆性嗜睡、混乱、小脑运动失调症等,如果副作用太大,会停用药物,并给支持性疗法,极少部分的病人,因为有代谢Fluorouracil的基因缺失,如Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD)缺失,无法代谢Fluorouracil,会产生严重的副作用。Capecitabine(Xeloda截瘤达):口服的药物,一种fluoropyrimidine(氟嘧啶氨基硝酸盐)类药物,可以取代静脉注射的5-FU,健保给付于治疗转移性大肠直肠癌和原发癌症手术切除后,第三期大肠癌的辅助性药物治疗。主要特殊的副作用是手足症候群,其特徵包括麻木、感觉不良、感觉异常、刺痛、肿胀或红斑、脱屑、水泡或严重的疼痛等,部分病人可以使用含Petroleum-lanolin的药膏,或口服Vitamin B6(Pyridoxine)药物来缓和症状。其他常见的副作用包括骨髓抑制、腹泻、高胆色素血症、下肢水肿、心绞痛、肌肉痛、疲倦等。Uracil-Tegafur(Ufur友复):是口服的药物,一种fluoropyrimidine(氟嘧啶氨基硝酸盐)类药物,可以取代静脉注射的5-FU,健保给付于治疗转移性大肠直肠癌、原发癌症手术切除后,第二、三期大肠直肠癌的辅助性药物治疗,使用期限以2年为限。Oxaliplatin(奥沙利铂):健保给付于治疗转移性大肠直肠癌、原发癌症手术切除后,第三期大肠癌的辅助性疗法。主要的副作用是因药物导致的週边感觉神经的病变而产生的末稍感觉异常,低温时会诱发或使症状恶化,停止疗程后,症状通常会持续恶化一段时间,感觉异常持续存在或产生功能不良通常和药物的累积剂量有关係,因此连续疗程应避免超过12个周期以上。如果病人使用超过一种会产生神经病变的化学药物、有糖尿病神经病变、酗酒、营养状况不好、有人类免疫缺陷病毒(HIV)疾病等,比较容易产生神经病变的严重副作用,建议停用药物,并给支持性疗法。慢性感觉神经的病变,部分病人可以给予如Duloxetine、Pregabalin、Gabapentin、吗啡类(Morphine、Tramadol)等药物或含Lidocaine的软膏来缓解症状。Irinotecan(伊立替康):健保给付于治疗转移性大肠直肠癌,主要副作用为急性胆硷性症候群,如盗汗、腹部痉挛、早期腹泻、流泪、瞳孔缩小及唾液增加等,可给予皮下或静脉注射硫酸阿托品(Atropine)来预防。延迟性腹泻及白血球减少症,则是发生在约24小时之后,发生腹泻时,病人应当补充水分及电解质,严重时应服用止泻药如Loperamide(Imodium)来缓解症状。除此之外因为腹泻病人常会有併发严重嗜中性白血球低下的危险性。如果腹泻情形严重 或合併呕吐或发烧,建议病人住院接受静脉注射和抗生素治疗。临床上部分病人有如吉伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)、代谢Irinotecan有关的UGT1A1基因产生突变、治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的药物抑制UGT1A1等,都会影响Irinotecan的代谢,会使病人产生严重的副作用。Cetuximab (Erbitux尔必得舒) : 健保给付于治疗第一线具表皮生长因子受体表现型(EGFR)、Kras基因没有突变的转移性大肠直肠癌病人,或第二线以上于化学治疗失败后的转移性大肠直肠癌病人。主要的副作用为皮肤症状,如丘疹脓疱样病灶、皮肤乾燥、甲沟炎等,除此之外副作用还有间质性肺病、静脉输注相关反应(支气管痉挛、喘鸣、声音嘶哑、荨麻疹、和低血压)、电解质失衡、腹泻、噁心等。皮肤症状视严重程度,可以给予局部药物治疗如抗生素药膏(含Tetracycline、Clindamycin製剂等)、类固醇软膏,严重的可以给予口服抗生素(Doxycycline、Minocycline 药物)或类固醇药物治疗等,避免使用含Retinoids(A酸)、Benzoyl Peroxide(过氧化苯)等药膏。建议可以使用温和的洗面乳、洗髮精,避免使用含皂硷的清洁产品等皮肤保养,依皮肤副作用不同程度,也可给予含维他命K1的乳液保养,其他副作用如电解质失衡如钾、镁或钙离子的浓度低下,可以根据情形给予离子补充。Panitumumab(Vectibix维必施):食品药物管理局核准,使用于第三线以上使用Fluorouracil、Oxaliplatin 、Irinotecan等化学药物治疗失败后Kras基因没有突变的转移性大肠直肠癌病人,但健保目前没有给付。美国食品药物管理局,核准使用于第一线转移性大肠直肠癌病人治疗,是一种表皮生长因子抑制剂的标靶药物,副作用和Cetuximab类似。Bevacizumab (Avastin癌思停):健保给付于第一线合併化学药物使用治疗转移性大肠直肠癌病人。为抑制血管新生的药物,主要副作用为出血如脑、鼻、咳血、血痰、 胃肠道出血等、伤口癒合不良、蛋白尿、胃肠道穿孔、高血压、郁血性心脏衰竭、栓塞血栓症等。抑制血管新生的药物会影响胎儿发育,一般不适合孕妇或哺乳中的病人使用,对于大于65岁的老年人可能会增加心、脑血管疾病,建议近期6个月内有心肌梗塞、中风等病史的病人不要使用。为避免範围较大的手术,术后伤口癒合不良,建议手术前停用此药约6周,手术后约6至8周才开始使用此类药物。其他副作用如高血压可以根据血压情形给予抗高血压药物治疗;有持续,出血胃肠道穿孔等副作用,建议停用药物,并给支持性疗法。Aflibercept (Zaltrap柔癌捕): 食品药物管理局核准,使用于Oxaliplatin化学治疗失败后和5-FU(氟尿嘧啶)/Irinotecan(伊立替康)合併使用于转移性大肠直肠癌病人,健保目前没有给付,是一种血管新生抑制剂的标靶药物,副作用和Bevacizumab类似。Regorafenib (Stivarga 癌瑞格):口服的标靶药物,健保目前没有给付,是一种多激酶的抑制剂,食品药物管理局核准使用于使用过5-FU(氟尿嘧啶)、Oxaliplatin (奥沙利铂)、Irinotecan(伊立替康)及表皮生长因子抑制剂的标靶药物(Panitumumab、Cetuximab)或血管新生抑制剂的标靶药物(Bevacizumab、Aflibercept)等药物无效后,第三线治疗转移性大肠直肠癌病人。常见副作用为:手足症候群、高血压、腹泻、肝脏毒性、虚弱、疲劳、黏膜炎、声音嘶哑等。若手足症候群严重时,可以使用一些皮肤保养的药物软膏,以减缓症状或作止痛及其他症状治疗;若有高血压时可以根据血压情形给予抗高血压药物治疗。

放射治疗副作用及处置

  直肠癌病人接受同步放射线及化学药物治疗时,会接受约每天一次,每周五次总共约五周的放射治療,常見的副作用是腹痛、腹泻等肠胃道症状,通常在放射治療后二至三週开始出现,副作用严重的程度常因人而異。如果腹泻严重时,可以使用一些止泻药物來改善症状,同时应注意体重的维持及水分电解质的补充。除此之外,放射治療部位会有皮肤乾燥、发痒、红肿、疼痛等不适症状。除了急性的副作用外,于放射治療结束后,有些病人会产生慢性的副作用,如慢性直肠黏膜炎、慢性膀胱炎等,会有血便、血尿、频尿、疼痛等症状,根据症状的严重程度,给予减缓症状的药物或支持性疗法。

预后

一般而言,第一期大肠直肠癌经切除后,五年存活率可达百分九十以上。若病灶深度已超过固有肌层,则依据手术标本淋巴腺转移之无与有分别为大肠直肠癌第二期与第三期大肠直肠癌,第二期大肠直肠癌的五年存活率约为百分之六十至七十,第三期则约为百分之三十至四十。大肠直肠癌第四期是有远端转移的病人,五年存活率则低于百分之五。

大肠直肠癌治疗前后追蹤建议及时间表

     大肠直肠癌病人经治疗后,须定期门诊追蹤,根据身体状况之不同,癌症期别之不同,复发风险之不同,视情况安排不同频率的检查,癌症期别越高、复发风险越高,则越频繁。医师也会根据临床情形而安排不同程度的检查,原则上建议的时间,如下表所述:

时间
项目

大肠直肠癌治疗前

大肠直肠癌
治疗后两年内

大肠直肠癌治疗后两年至五年

大肠直肠癌治疗后五年

理学检查及肛门指诊

确诊

约每三个月一次

约每六个月一次

约每年一次

血球及生化血液检查

确诊

约每三个月一次

约每六个月一次

约每年一次

肿瘤胚胎抗原

确诊

约每三个月一次

约每六个月一次

约每年一次

胸部X光检查

确诊

约每三个月一次

约每六个月一次

约每年一次

腹部超音波

确诊
视情况而定

约每三个月一次

约每六个月一次

视情况而定

腹部及骨盆腔的电脑断层扫描/核磁共振扫描

确诊

约每六个月至一年一次

约每六个月
至一年一次

视情况而定

乙状结肠镜检查

确诊
视情况而定

约每三个月至一年一次

每六个月
至一年一次

视情况而定

大肠镜检查/钡剂灌肠摄影

确诊

约每年一次

约每一至二年
一次

约每三年一次

骨骼扫描/全身正子摄影/胸部电脑断层扫描

确诊
视情况而定

视情况而定

 大肠直肠癌

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